论著】一项基于全国多中心前瞻性登记队列研究（PACAGE）的中国胃癌和结直肠癌患者术后并发症现状分析
引用本文：张书勤, 吴舟桥, 霍博文, 等. 一项基于全国多中心前瞻性登记队列研究（PACAGE）的中国胃癌和结直肠癌患者术后并发症现状分析[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(3): 247-260. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20240218-00067.
作者：张书勤 吴舟桥 霍博文 徐惠宁 赵康 靖昌庆 刘凤林 余江 李正荣 张健 臧潞 蒿汉坤 郑朝辉 李勇 樊林 黄华 梁品 吴斌 朱甲明 牛兆建 朱玲华 宋武 尤俊 燕速 李子禹
作者单位：青海大学医学部公共卫生系 青海大学附属医院 北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心 青海大学附属医院胃肠肿瘤外科 山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科 复旦大学附属肿瘤医院胃外科 南方医科大学附属南方医院普通外科 南昌大学附属第一医院胃肠外科 浙江大学附属第一医院胃肠外科 上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科 复旦大学附属华山医院胃肠外科 福建医科大学附属协和医院胃外科 广东省人民医院胃肠外科 西安交通大学附属第一医院普通外科 大连医科大学附属第一医院胃肠外科 中国协和医科大学附属协和医院基本外科 中国医科大学第一附属医院胃肠肿瘤外科 青岛大学附属医院胃肠外科 浙江大学附属邵逸夫医院胃肠外科 中山大学第一附属医院胃肠外科 厦门大学第一附属医院 胃肠肿瘤外科
摘要
目的 探讨我国胃癌和结直肠癌患者术后并发症的发生率，并评估其危险因素。
方法 本研究采用全国多中心前瞻性数据登记队列研究方法，数据来自中国胃肠肿瘤外科联盟发起的胃肠外科手术后腹部并发症现状研究数据库（PACAGE）。PACAGE数据库自2018年12月至2020年12月期间，前瞻性收集了20家医学中心胃癌和结直肠癌患者一般人口统计学数据、围手术期治疗及术后并发症相关数据，根据是否发生术后并发症进行分组，参照胃肠肿瘤外科术后并发症相关专家共识和Clavien-Dindo分级标准，对并发症进行分类及分级。通过绘制热图，将不同分级的术后并发症发生率可视化；采用多因素非条件logistic回归模型，分析发生术后并发症的独立危险因素。
结果 共纳入3 926例胃癌和结直肠癌患者，657例患者共发生876例次术后并发症，总体并发症发生率16.7%（657/3 926），Ⅲ级及以上严重并发症发生率4.0%（156/3 926），Ⅴ级并发症发生率0.2%（7/3 926）。胃癌患者2 271例，术后并发症发生率18.1%（412/2 271），严重并发症发生率4.7%（106/2 271）；结直肠癌患者1 655例，术后并发症发生率14.8%（245/1 655），严重并发症发生率3.0%（50/1 655）。胃癌和结直肠癌患者吻合口漏的发生率分别是3.3%（74/2 271）和3.4%（56/1 655）。腹腔感染在各类并发症中占比最高，在胃癌和结直肠癌患者中分别为28.7%（164/572）和39.5%（120/304）。在所有术后并发症严重程度分级中，Ⅱ级并发症占比最高，胃癌和结直肠癌分别占65.4%（374/572）和56.6%（172/304）。多因素分析显示：（1）胃癌组患者发生术后并发症的独立影响因素包括：有术前合并症（OR=2.54，95%CI：1.51~4.28，P<0.001）、接受新辅助治疗（OR=1.42，95%CI：1.06~1.89，P=0.020）、美国麻醉医师协会评分较高（ASA，2分：OR=1.60，95%CI：1.23~2.07，P<0.001；≥3分：OR=0.43，95%CI：0.25~0.73，P=0.002）、手术时间>180 min（OR=1.81，95%CI：1.42~2.31，P<0.001）、术中出血量>50 ml（OR=1.29，95%CI：1.01~1.63，P=0.038）和相比于全胃切除术的远端胃切除（OR=0.65，95%CI：0.51~0.83，P<0.001）；（2）肠癌组患者发生术后并发症的独立影响因素包括：女性（OR=0.60，95%CI：0.44~0.80，P<0.001）、有术前合并症（OR=2.73，95%CI：1.25~5.99，P=0.030）、接受新辅助治疗（OR=1.83，95%CI：1.23~2.72，P=0.008）、腹腔镜手术（OR=0.47，95%CI：0.30~0.72，P=0.022）和相比于低位前切术的腹会阴联合切术（OR=2.74，95%CI：1.71~4.41，P<0.001）。
结论 胃癌和结直肠癌患者术后各类感染相关的并发症最为常见，虽然两者术后发生并发症的危险因素各有不同，但有术前合并症、行新辅助治疗以及手术切除范围，是胃癌和结直肠癌患者术后发生并发症的共同影响因素。
胃肠肿瘤是全球最常见的癌症，具有高发病率和高病死率，手术切除是最主要的治疗方式[1-6]。而术后并发症严重影响患者的术后康复和预后，导致患者住院时间延长、医疗成本增加和医疗资源过多消耗[7-8]；严重并发症给患者生命安全造成极大威胁。如何有效预防和早期干预处置并发症的发生，对外科医生是一个挑战。
术后并发症的病因是多维度的，预防措施也是复杂多样的，而防护措施效果的改善一定程度上取决于对并发症发生的相关流行病学因素的了解程度。目前，我国关于胃癌和结直肠癌患者术后并发症的发生情况及影响因素缺少全国性的高质量研究证据。由中国胃肠外科联盟发起的胃肠外科手术后腹部并发症发病率研究（Prevalence of Abdominal Complications After Gastroenterological Surgery，PACAGE），旨在对我国胃肠道肿瘤手术后腹部并发症进行基准研究，是一项多中心前瞻性登记队列研究，覆盖全国20个三级甲等医学中心，研究对象包括接受手术的胃癌和结直肠癌患者。本研究利用胃肠PACAGE研究数据库，描述胃肠肿瘤患者术后并发症的发生情况及评估其危险因素。
一、研究对象
本研究采用全国多中心前瞻性数据登记队列研究方法。
自2018年12月至2020年12月期间，PACAGE数据库共登记20家医学中心4 131例胃肠肿瘤患者，有205例患者因各种因素被从数据库中清洗并剔除[9]；最终纳入3 926例患者进行统计分析。见表1。其中胃癌2 271例，结直肠癌1 655例。该研究通过各中心伦理委员会审批（主中心伦理批号：2018YJZ56）。
二、纳入指标及评价标准
本研究纳入患者一般人口学信息，包括患者年龄、性别、合并症、体质指数（body mass index，BMI）、美国麻醉医师评分（American Society of Anesthesiologist， ASA）等；手术信息包括新辅助治疗、手术方式、手术切除范围、术后病理分期、住院天数、预防性造口、术前肠道准备、R0切除、手术时间、术中出血量等指标；术后并发症相关信息包括是否发生并发症、并发症分类和并发症分级等指标。
胃癌和结直肠癌术后病理分期参照第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系统进行分期[10]。
术后并发症参照《中国胃肠肿瘤外科术后并发症诊断登记规范专家共识（2018版）》[11]进行明确诊断。按照本共识将术后并发症分成胃肠道相关并发症、切口相关并发症、呼吸系统并发症、心脑血管并发症、栓塞类并发症、泌尿系统并发症、感染并发症和其他8个类别进行统计分析；并发症分级标准采用《中国胃肠肿瘤外科术后并发症诊断登记规范专家共识（2018版）》和Clavien-Dindo及其改良版[11-13]。将Ⅰ~Ⅱ级并发症归类为一般并发症，Ⅲ级及以上并发症归类为严重并发症。
三、数据质量控制
数据录入阶段尽可能避免手动输入，以保证数据采集的准确性；在患者住院期间对并发症进行实时登记并分级；对数据的准确性进行审查和校验，应用统计学方法对缺失值和异常值进行处理。
四、统计学方法
统计分析采用软件R语言4.2.2。计数资料采用频数和频率进行统计描述，统计分析采用χ2检验。通过绘制热图，将不同分级的术后并发症可视化。发生术后并发症的影响因素分析分别采用单因素和多因素非条件logistic回归分析模型，其中多因素分析时自变量筛选采用后退选择法，引入变量和剔除变量的检验水准α分别为0.10和0.15。P<0.05表示差异有统计学意义。
一、临床资料
1.一般资料：全组患者男性2 611例，女性1 315例；年龄40岁以下203例，41~60岁1 510例，60岁以上2 213例。BMI<18.5 kg/m2者277例，BMI为18.5~25.0 kg/m2者2 608例，>25.0 kg/m2者1 041例。ASA评分1分1 352例，2分2 131例，≥3分443例。有516例进行了新辅助治疗；2 576例进行了术前肠道准备。
2.手术情况：669例行开放手术，3 257例行腔镜手术；113例行姑息性手术；208例行联合脏器切除。1 552例术中出血量>50 ml；1 655例结直肠癌手术者中有269例予以预防性造口；手术时间≤180 min者2 071例，>180 min者1 855例。
3.术后情况：肿瘤R0切除者479例；肿瘤病理TNM分期：Ⅰ期963例，Ⅱ期1 019例，Ⅲ期1 464例，Ⅳ期151例，329例分期资料缺失。住院时间≤7 d者1 577例，>7 d者2 349例。
二、术后并发症发生情况
1.术后并发症总体发生情况：全组3 926例胃癌和结直肠癌患者，有657例共发生876例次术后并发症，总体并发症发生率16.7%（657/3 926）。胃癌患者2 271例，术后出现并发症412例（18.1%，共572例次）；结直肠癌患者1 655例，术后出现并发症245例（14.8%，共304例次）。全组患者不同分类的并发症发生情况见表2。
2.术后各类并发症的占比情况：在胃癌患者中，胃肠道相关并发症在所有并发症分类中占比最高（55.2%，316/572），其中腹腔感染占比28.7%（164/572），泌尿系统感染及除了感染之外的泌尿系统疾病占比均较低。在结直肠癌患者中，胃肠道相关并发症在所有并发症分类中占比也最高（55.3%，168/304），其中腹腔感染占比39.5%（120/304），腹腔积液、吻合口狭窄、栓塞类并发症均较低。见图1A和图1B。
3.术后并发症严重程度分级情况：在657例并发症患者中，严重并发症（Ⅲ~Ⅴ级）156例（156/3 926，4.0%）；其中胃癌和结直肠癌患者严重并发症发生率分别为4.7%（106/2 271）和3.0%（50/1 655）。共发生Ⅴ级并发症7例（7/3 926，0.2%），其中胃癌患者4例，3例吻合口漏，1例非漏感染；结直肠癌患者3例，非漏感染、呼吸道感染和腹腔内出血各1例。胃癌患者中，腹腔内出血、吻合口狭窄和呼吸系统相关并发症的严重并发症比例较高；结直肠癌患者中，腹腔内出血和消化道出血的严重并发症比例较高。而无论是胃癌还是结直肠癌患者，发生麻痹性肠梗阻、腹泻、泌尿系统并发症及泌尿系统感染性并发症均为非严重并发症。见图2A和图2B。
在所有术后并发症严重程度分级中，Ⅱ级并发症占比最高，胃癌和结直肠癌分别为65.4%（374/572）和56.6%（172/304）；其次是Ⅰ级并发症，胃癌和结直肠癌分别为15.0%（86/572）和25.0%（76/304）；结直肠癌中，发生率最高的Ⅰ级和Ⅱ级并发症为切口感染（1.8%和1.4%）、非漏感染（0.8%和2.5%）和吻合口漏（0.7%和1.9%）；胃癌中，发生率最高的Ⅱ级并发症为切口感染（3.1%）、呼吸系统感染（3.1%）和其他感染（1.8%）。术后感染相关并发症严重程度分级见图3中的小图。
三、影响术后并发症发生的相关因素
1.单因素分析：胃癌组患者中，年龄、BMI、住院天数、术前合并症、ASA、新辅助治疗、术前肠道准备、胃切除范围、术中出血量、合并切除及手术时间，与术后发生并发症的发生有关（均P<0.05）；结直肠癌组患者中，性别、住院天数、病理TNM分期、术前合并症、新辅助治疗、肠切除范围、术中出血量、预防性造口、手术方式和手术时间，与术后发生并发症的发生有关（均P<0.05）。见表3。
2.多因素分析结果：胃癌组患者发生术后并发症的独立影响因素有术前合并症、新辅助治疗、ASA评分2分和≥3分、手术时间>180 min、术中出血量>50 ml以及远端胃切除，见图4A；结直肠癌组患者发生术后并发症的独立影响因素有女性、术前合并症、新辅助治疗、腹腔镜手术和腹会阴联合切除，见图4B。由于住院时间是发生并发症的结局变量，因此在多因素logistic分析时，未将此变量纳入模型。
如何有效控制和降低术后并发症的发生，一直是外科医生面临的重要课题。全面了解和掌握术后并发症的发生及其相关风险因素，对于制定符合我国国情的胃癌及结直肠癌术后并发症防控策略至关重要。中国胃肠肿瘤外科联盟PACAGE数据库由来自全国不同地区具有代表性的20家三级甲等医院提供的数据构成，是目前少有的研究胃癌和结直肠癌术后并发症发生情况及相关风险因素的全国性数据库。本研究结果显示，在全国范围内有16.7%（657/3 926）的胃癌和结直肠癌手术患者受到不同程度的术后并发症的影响，不同种类并发症发生率在0~7.2%之间，胃癌术后并发症总体发生率和严重并发症发生率均高于结直肠癌患者。发生术后并发症会造成患者住院时间的延长，一方面增加了医疗成本的支出，另一方面也增加了医院获得性感染的风险，影响患者的康复。
本研究显示，无论是胃癌患者还是结直肠癌患者，如果术前接受了新辅助治疗，术后并发症风险将上升。对于局部晚期胃癌患者，如T4a或者T4b以及有融合肿大淋巴结或腹主动脉旁有肿大淋巴结，均可行术前新辅助化疗，降期后增加R0切除率。2006年英国的MAGIC研究奠定了新辅助化疗+手术+辅助化疗的治疗模式[14]。随后的法国FNCLCC/FFCD9703研究和中国局部进展期胃癌围手术期研究（RESOLVE），均证实了围手术期化疗有助于改善胃癌患者的预后，可改善3年无病生存期（disease-free survival，DFS）[15-16]。但目前术前新辅助化疗周期及化疗后手术时机的选择并没有最佳优化方案。对于结直肠癌而言，结肠癌分期为T4b或者中低位直肠癌>T2期，直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）及壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）阳性，均建议行术前新辅助放化疗[4,17-18]。细胞毒性化疗药物引起患者骨髓抑制、免疫力下降以及引起胃肠道反应和神经系统病变等，均会增加围手术期风险，如肺部感染的增多及切口的延迟愈合等[19-20]。此外，化疗药物及放射线所产生的局部组织水肿渗出和纤维化改变，同样会增加手术难度，延长手术时间，甚至引起更多的术中出血，增加术后吻合口漏风险及腹盆腔引流管拔管延迟，这些均会增加患者术后并发症的发生和延长住院时间。因此，权衡新辅助放化疗利弊，选择合理的治疗方案，规划最佳的手术时机，以及术前采取必要的预防措施来改善和调节患者围手术期免疫及营养状态、减少或者降低患者术后发生并发症的风险。此外，也不排除本研究存在选择偏倚，如各参研中心局部病期偏晚的病例入组较多，需要接受术前新辅助治疗后再手术。
BMI>25 kg/m2的胃癌患者，术后发生并发症的风险更高。肥胖除了增加手术操作难度和延长手术时间以外，还会增加手术后胰漏风险，并易继发手术部位感染（surgical site infection，SSI）的风险[21]。不同BMI的结直肠癌患者与术后并发症风险差异无统计学意义，可能原因是营养状态与结直肠癌患者围手术期并发症发生风险及预后相关[22-23]。营养不良同样会增加术后并发症风险，而肥胖同样增加术后并发症风险。有术前合并症的患者多见于老年患者，这类人群的身体和脏器功能在一定程度上会随着年龄增长而下降，合并心肺疾病者较为常见，手术及麻醉风险增加，包括术后并发症[24-25]。
胃癌患者术后并发症的影响因素分析发现，更长的手术时间和更多的术中出血量会导致并发症风险增加，与之前的研究相近[26-28]。手术时间的消耗与手术难易程度、手术团队配合熟练程度、手术流程规划的合理性及患者个体差异等因素有关。据中国胃肠肿瘤外科联盟数据显示，我国以进展期胃癌占主要比重，局部病期较晚，手术难度较大。已有研究显示，术中出血可能影响胃切除术后患者的预后[29]。术前积极纠正贫血和营养不良、提高手术操作的精细程度、避免副损伤和术中意外出血风险，将有助于预防患者发生术后并发症的风险。
需要指出的是，ASA评分为2分的患者相比评分为1分的患者，更容易发生术后并发症，这与一项前瞻性国际多中心队列研究结果一致[30]。ASA评分越高，说明患者合并系统性疾病越严重，进而影响其抵御术后并发症风险的能力。但ASA评分3分及以上的患者与1分的患者相比，发生并发症的风险降低，这似乎与常规临床认知相违背。其中可能的原因是ASA评分3分及以上的患者，通常更易引起外科医生及麻醉医生的高度重视，从而会进行充分的术前准备和术后护理，因此发生并发症的风险反而降低。如果此推测与事实相符，则说明量化的手术风险评估策略、针对性的术前准备工作、精准的手术操作和术后并发症防控措施的实施，将有助于降低胃癌和结直肠癌患者术后并发症的风险。当然，这需要进一步的临床研究加以证实。从胃癌发生部位来看，我国胃窦癌仍占主要比重。与全胃切除相比，远端胃切除的各类术式更为成熟和规范，故远端胃切除的并发症风险较低[31-32]。全胃切除术的切除范围广，消化道重建技术难度较大，尤其是食管空肠吻合技术要求高，可能会增加全胃切除术后并发症的风险[31,33]。在本组结直肠癌患者中，男性和开腹手术的患者发生并发症的风险更高，这与之前研究结果一致[34-36]。其原因可能是男性结直肠癌患者术后并发症的危险因素多于女性，如男性结直肠癌患者合并吸烟、饮酒史多于女性患者；此外，男性患者围手术期应激反应较强烈，这些因素均会影响患者的手术创伤的耐受性，从而导致术后并发症的发生。
自1991年Jacobs等[37]报道首例腹腔镜结肠切除术及1994年Kitano等[38]报道首例腹腔镜胃癌手术以来，腹腔镜手术与传统开放手术相比，能显著降低术后并发症的发生，并且在术后腹壁美容和加速康复方面具有一定优势。这在多项研究中得到证实[39-41]。腹腔镜手术具有操作精细，术中出血更少，术后并发症更低的优势。当然，腹腔镜手术需要度过一定的学习曲线，推荐在有经验的三级医院实施。从PACAGE数据库分析，腹腔镜胃癌手术与开放手术比较，两者在并发症发生方面差异无统计学意义（P>0.05），这需要在下一步研究中纳入更多的术中信息和术后参数来证实。腹腔镜结直肠癌手术与开放手术比较更具有优势，其术后并发症发生风险低，这与腹腔镜更利于在腹盆腔狭窄空间完成操作有关。腹腔镜的放大效应让术者能更容易进入正确外科层面，完成全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）和完整结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）。
值得注意的是，在本研究中，患者的年龄和肿瘤病理分期并没有影响术后并发症的发生。在胃癌患者中，未发现合并脏器切除会增加并发症的风险，在结直肠癌患者中也未发现预防性造口会降低术后并发症的风险。这其中可能的原因是本次研究纳入所有类别的并发症，也许会影响某一具体并发症危险因素被特异性识别。PACAGE数据库可以进一步完善数据登记和上报工作，包括胃癌联合脏器切除的具体术式、术中及术后相关参数，如联合脏器切除时间、消化道重建时间、术后下床活动时间、拔管时间及恢复饮食情况等。预防性造口虽然没有改善术后并发症结局，但是能够减少严重并发症，尤其是Ⅲ级以上严重并发症的发生。
目前的数据表明，有近1/5的胃癌和结直肠癌患者会受到不同严重程度的术后并发症影响，感染类并发症约占所有并发症的2/3。这提示，临床医生如何科学有效地做好围手术期管理，积极预防感染类并发症的发生，仍然是一项极其重要又艰巨的工作。本研究胃癌与结直肠癌患者术后吻合口漏总体发病率差异不大（3.3%比3.4%）。根据文献报道，胃癌吻合口漏发病率为2.6%~19.0%[42-45]；结直肠癌吻合口漏发病率为1.1%~15.9%[46-48]。造成不同研究之间吻合口漏发病率差异的原因可能是各类研究的研究设计、研究对象的基线特征以及围手术期的治疗方式等因素不尽相同。吻合口漏的病理生理机制并未完全明确，这给精准预防和有效治疗带来一定的困难，相关领域的研究者也在积极探索预治吻合口漏的有效方法[49-51]。
关于预防性造口能否预防中低位直肠癌术后吻合口漏的发生，研究结果不一[52-54]。新辅助治疗是否会增加术后吻合口漏的发生风险，研究结果并不一致[52,55]。根据现有研究以及临床工作经验可以认为，吻合口愈合能力与机械性吻合程度、组织愈合能力以及吻合口张力有关。术中高质量完成吻合口的吻合是避免发生吻合口漏的基础，同时，应根据患者自身因素（如年龄、性别、ASA评分、糖尿病、肿瘤位置、吸烟饮酒等）再结合吻合口处的实际情况做好围术期预防策略的管理[56]。现在医疗理念不仅关注患者生命的延长，而且更加注重医疗安全及生活质量的提高。因此，预防和应对术后吻合口漏仍然是外科医生面对的挑战。
虽然，胃癌和结直肠癌患者术后并发症发生风险因素不尽相同，但术前有合并症、接受过新辅助治疗以及手术切除范围是胃癌和结直肠癌患者术后并发症的共同影响因素。因此，改善患者尤其是接受了新辅助治疗患者的营养状态和免疫状态，减少因放化疗引起的不良反应，可降低围手术期感染风险。对胃癌及结直肠癌患者围手术期风险进行量化评估，针对性制定并发症预防及控制策略，来有效防范术后并发症、尤其是严重并发症的发生，是下一步的研究方向。
本研究数据来源于中国胃肠肿瘤外科联盟PACAGE数据库，具有一定代表性和研究价值，虽然数据库进行了数据清洗，保留了有效数据，但是仍然存在一些缺点或者不足，如数据登记延迟、个别信息参数缺失，包括缺乏再次入院信息、随访数据不完整以及不同医学中心围手术期质量控制存在差异。此外，为了保证数据的完整性和数据登记的科学性，虽然本数据库的数据来自于我国不同地区具有代表性的三级甲等医院，但仍存在一定的选择偏倚，如缺少二级医疗机构的数据。下一步，我们将进一步完善PACAGE数据库的登记工作，纳入来自更多不同地区具有代表性的医学中心的数据，加强数据库质量管理及第三方数据核查。本研究主要局限性是将所有类别并发症按是否发生进行二分类分组，这会影响具体分类并发症危险因素的识别，无法为细分的并发症风险因素提供参考，这将在下一步研究中加以解决。
利益冲突 本文均作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 张书勤、霍博文、徐惠宁和赵康负责撰写文章初稿，并分析数据和绘制图表；燕速和吴舟桥负责为本文章提供了研究数据，对初稿进行审阅和校对；李子禹和季加孚负责为本文章提供研究数据，设计并指导完成PACAGE项目；靖昌庆、刘凤林、余江、李正荣、张健、臧潞、蒿汉坤、郑朝辉、李勇、樊林、黄华、梁品、吴斌、朱甲明、牛兆建、朱玲华、宋武、尤俊和王琦负责为本文章提供研究数据，对最终稿件的修改和完善进行了深入探讨
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